大腸桿菌能夠合成抗藥性卵白，縱然在旨在打敗細(xì)胞生長(zhǎng)的抗生素存不才，也是如此。這是法國(guó)鉆研人員在一項(xiàng)新的研討中報(bào)道的鉆研事實(shí)。他們還發(fā)明了這類(lèi)細(xì)菌是若何實(shí)現(xiàn)這一豪舉的：一種保存統(tǒng)統(tǒng)的膜泵將抗生素從細(xì)胞中轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)來(lái)---只要短缺長(zhǎng)的年華即可以讓細(xì)胞無(wú)意偶爾間蒙受來(lái)自相鄰細(xì)胞的編碼抗藥性蛋明的DNA。關(guān)系研討終于頒布發(fā)表在2019年5月24日的Science期刊上，論文題目為“Role of AcrAB-TolC multidrug efflux pump in drug-resistance acquisition by plasmid transfer”。 美國(guó)東新墨西哥大學(xué)微生物學(xué)家Manuel Varela（未到場(chǎng)這項(xiàng)新的研究）展現(xiàn)，“這是一個(gè)需要的發(fā)現(xiàn)。它將有助于解釋細(xì)菌在碰到抗生素的毒性水平時(shí)如何設(shè)法傳布抗菌素耐藥性。” 

 

圖片來(lái)自CC0 Public Domain。 

這一發(fā)明讓論文通信作者、法國(guó)里昂大學(xué)細(xì)菌遺傳學(xué)家Christian Lesterlin感受震驚。他和他的共事們最初劈頭開(kāi)辟一種實(shí)時(shí)顯微鏡系統(tǒng)的項(xiàng)目，以便詳細(xì)考查質(zhì)粒轉(zhuǎn)移---細(xì)菌細(xì)胞互相分享DNA的進(jìn)程。經(jīng)由進(jìn)程運(yùn)用經(jīng)心妄想的熒光卵白，一旦它們?cè)谛碌乃拗黧w內(nèi)表達(dá)，他們就能夠追蹤質(zhì)粒將編碼它們的DNA從供體細(xì)胞轉(zhuǎn)移到受體細(xì)菌以及所表達(dá)的熒光卵白。 

他們以大腸桿菌風(fēng)尚性地分享抗生素耐藥基由于例，視察到通過(guò)將編碼TetA蛋白---一種讓細(xì)胞對(duì)四環(huán)素發(fā)生發(fā)火耐藥性的膜泵---的DNA從細(xì)胞中運(yùn)出，從而將它傳遞出去。不久之后，他們察看到質(zhì)粒DNA進(jìn)入非耐藥性細(xì)胞中，一段時(shí)間后，赤色熒光點(diǎn)涌當(dāng)時(shí)受者細(xì)胞的膜上，這表明TetA蛋青絲生疏解，并且這些非耐藥性細(xì)胞對(duì)四環(huán)素發(fā)作抗性。 

這類(lèi)抗生素通經(jīng)常使用于家畜，但偶爾也用于治療肺炎、呼吸道凈化和別的疾病，一樣平常會(huì)克服缺乏TetA的細(xì)菌的生長(zhǎng)，然而顛末采取這類(lèi)機(jī)制，許多細(xì)菌菌株正在變得具有耐藥性。在一開(kāi)始的履行中四環(huán)素其實(shí)不存在，所以為了認(rèn)識(shí)這個(gè)過(guò)程是若何受到這類(lèi)藥物本身的影響，這些研究人員將細(xì)菌細(xì)胞外露在高濃度的四環(huán)素中，并再一次將它們置于顯微鏡下。 

正如所料，這些鉆研職員視察到質(zhì)粒DNA進(jìn)入新的非耐藥性細(xì)胞中。這是預(yù)料之中的，這是由于四環(huán)素不會(huì)阻撓這一過(guò)程。相反，它旨在禁止卵白合成。使人驚疑的是，他們締造一些新的之前缺乏TetA蛋明的受者細(xì)胞中呈現(xiàn)血色熒光，這些細(xì)胞以前沒(méi)有TetA蛋白質(zhì)：顯明，盡管裸露于四環(huán)素中，它們仿照照舊能夠合成包括TetA在內(nèi)的蛋白。Lesterlin影象說(shuō)：“咱們花了不少很臨時(shí)才證實(shí)了這個(gè)畢竟，這非常違背直覺(jué)，我們很難確信它確實(shí)發(fā)生了。” 

這些研討人員對(duì)這些細(xì)胞能夠做到這一點(diǎn)進(jìn)行了有遵照的預(yù)想：盡人皆知，許多細(xì)菌膜都含有一種稱為AcrAB-TolC的多藥外排泵，這類(lèi)泵能夠?qū)⒌枚嗫股貜募?xì)胞中運(yùn)出，他們認(rèn)為，在四環(huán)素能夠阻止卵白合成和細(xì)胞生長(zhǎng)之前，這種泵將它從細(xì)胞中運(yùn)出。為了驗(yàn)證這一設(shè)法，他們籌畫(huà)了幾種漸變體，每種漸變體在編碼組成這類(lèi)泵的差異卵白的多個(gè)基因中的一個(gè)上發(fā)生突變。 

他們發(fā)現(xiàn)這些漸變體雖然從相鄰細(xì)胞承受了隨身帶TetA遺傳暗碼的質(zhì)粒，卻不能合成TetA蛋白。在缺乏堅(jiān)守性外排泵的現(xiàn)象下，這些突變體不能將四環(huán)素從細(xì)胞中運(yùn)出。隨著抗生素水平在細(xì)胞內(nèi)激增，它們?cè)僖膊荒軌蚝铣陕寻?，也就不能成長(zhǎng)。 

這些研究人員展現(xiàn)，當(dāng)恪守正常時(shí)，AcrAB-TolC泵將抗生素濃度保持在充分低的水平，為細(xì)菌細(xì)胞合成質(zhì)粒DNA中編碼的抗性蛋白贏取了歲月。在這類(lèi)情況下，它容許TetA卵白發(fā)生，隨后將更多的四環(huán)素從細(xì)胞運(yùn)出。最終，細(xì)菌可以在抗生素的存在下具有耐藥性。正如Lesterlin所說(shuō)，“對(duì)細(xì)菌來(lái)講，這是比人類(lèi)康健更好的信息。” 

美國(guó)科羅拉多大學(xué)博爾德分校化學(xué)工程師和微生物學(xué)家Anushree Chatterjee（未列入這項(xiàng)新的鉆研）指出，“多藥外排泵AcrAB-TolC在這個(gè)規(guī)模早已廣為人所知。”無(wú)非，她說(shuō)，事實(shí)上，它有助于細(xì)菌在打仗抗生素的同時(shí)失掉抗藥性，這一動(dòng)靜是新聞?？吹郊?xì)菌能做這么多事務(wù)總是使人存眷的。” 

她說(shuō)，這些締造具有遍及的影響，這是因?yàn)锳crAB-TolC在細(xì)菌中曲直短長(zhǎng)常生活的，何況這種其機(jī)制并不僅限于四環(huán)素。 Lesterlin和他的同事們證實(shí)這種泵還許可細(xì)菌在其他的壓榨基因表述的抗生素---比方，打敗翻譯的氯霉素和壓制轉(zhuǎn)錄的利福平---具備的狀況下合成抗藥性蛋白。 Lesterlin補(bǔ)充說(shuō)，這類(lèi)機(jī)制與所謂的不會(huì)殺死僅能戰(zhàn)勝細(xì)菌生長(zhǎng)的抑菌抗生素（bacteriostatic antibiotics）有關(guān)。他預(yù)料這也將實(shí)用于在細(xì)菌發(fā)生耐藥性之前直接將它們破欠安的溶菌抗生素（bacteriolytic antibiotics）。 

Chatterjee和Varela都對(duì)這項(xiàng)新研究進(jìn)行了深入鉆研，其研究畢竟頗為牢靠，Varela對(duì)Lesterlin團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)的技藝印象格外粗淺，這種手藝可以在考查T(mén)etA卵白合成的同時(shí)察看質(zhì)粒DNA在細(xì)胞之間的轉(zhuǎn)移。 

Varela補(bǔ)充道，“這些作者還闡明了可作為開(kāi)拓新型抗菌試劑的新靶點(diǎn)的關(guān)鍵細(xì)菌機(jī)制。”好比，人們可能經(jīng)過(guò)靶向AcrAB-TolC泵來(lái)制造抗生素---一些執(zhí)行室正在研討這種法子。可能，人們可能能夠靶向調(diào)理它發(fā)生的基因---這個(gè)角度吸收了Chatterjee。激進(jìn)的抗生素意圖辦法在很大程度上依托于靶向特定卵白的小分子，況且對(duì)個(gè)中的許多小份子而言，細(xì)菌也曾見(jiàn)過(guò)良多年了，終極決定了更多的耐藥機(jī)制。 

Chatterjee說(shuō)，“咱們需要研討非保守的途徑。許可細(xì)胞應(yīng)答這些應(yīng)情緒況的休養(yǎng)機(jī)制是甚么？我以為靶向這些歷程好像，有助于啟迪從一開(kāi)端就無(wú)望禁止耐藥性發(fā)生發(fā)火的更智能療法。” 

參考原料： 

Sophie Nolivos et al. Role of AcrAB-TolC multidrug efflux pump in drug-resistance acquisition by plasmid transfer. Science, 2019, doi:10.1126/science.aav6390. 

Vanessa R. Povolo et al. Disseminating antibiotic resistance during treatment. Science, 2019, doi:10.1126/science.aax6620. 

原題目：Science：重磅！示意細(xì)菌在交兵抗生素時(shí)發(fā)作抗藥性新機(jī)制 

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