2007年底，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）啟動了一個野心勃勃的項目——“人類微生物組計劃”，這是繼人類基因組計劃之后的又一項規(guī)模更大的DNA測序計劃，旨在通過描繪人體不同器官中微生物元基因組圖譜，來解構(gòu)宿主-微生物組互作機(jī)制。 

該研究分兩階段工作，第一階段HMP1，啟動后的第六年為第二階段iHMP（也稱HMP2），目的是了解身體不同部位的微生物組是如何隨著時間的推移以及各種健康狀況（如妊娠或疾?。┌l(fā)生變化的。 

在最新一期的《Nature》雜志上發(fā)表的三項iHMP研究將微生物成分與2型糖尿病、妊娠和炎癥性腸病（IBD）聯(lián)系起來。每項研究都包括數(shù)千份血液樣本、活檢組織樣本和微生物樣本的數(shù)據(jù)。 

哈佛大學(xué)的計算生物學(xué)家、IBD研究的高級作者Curtis Huttenhower說，“這三項研究的主要發(fā)現(xiàn)是一切都是相互聯(lián)系的。當(dāng)微生物改變時，你可以看到人類的改變，反之亦然。” 

前驅(qū)糖尿病和感染 

 

doi:10.1038/s41586-019-1236-x, 2019 

當(dāng)斯坦福大學(xué)(Stanford University)遺傳學(xué)家Michael Snyder被診斷出患有2型糖尿病時，他也因此將研究重點(diǎn)轉(zhuǎn)向這一疾病。許多像Snyder這樣的病人在病毒感染后被診斷出患有糖尿病，但是科學(xué)家們不明白感染和胰島素之間的聯(lián)系。Snyder和他的團(tuán)隊想知道，糖尿病患者或糖尿病前期患者對感染的反應(yīng)是否與那些胰島素功能正常的患者不同。 

于是，他們對106名參與者進(jìn)行了為期四年的跟蹤調(diào)查(其中83人同意開放數(shù)據(jù)訪問)。一半的志愿者處在糖尿病前期，即血糖水平升高，但還沒有達(dá)到2型糖尿病的程度。研究者每三個月采集一次正常狀態(tài)（非急性疾病）下患者的血液、糞便和鼻腔樣本，并會根據(jù)非正常狀態(tài)增加采集次數(shù)。與此同時，研究人員也深度分析了不同時間點(diǎn)宿主以及微生物組的基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組和代謝組的差異。 

在研究期間，32人患上了呼吸道感染。研究人員發(fā)現(xiàn)患有前驅(qū)糖尿病或胰島素受體信號傳導(dǎo)功能失調(diào)的患者對呼吸道病毒感染的反應(yīng)受到損害并延遲。他們推測，這可能導(dǎo)致了低水平炎癥進(jìn)程的延長并加劇糖尿病。與受體信號正常的呼吸道感染患者相比，這類患者的鼻腔和腸道微生物組變化顯著。 

更重要的是，人與人之間微生物組成的差異大于每個個體因自身條件改變而產(chǎn)生的差異。 “這意味著，當(dāng)一個人健康的時候，捕捉他的個人信息是非常重要的，這樣當(dāng)他們生病的時候，你就能在第一時間看到苗頭。”Snyder說。 

炎癥性腸病 

 

doi:10.1038/s41586-019-1237-9, 2019 

Huttenhower和他的同事對132名IBD患者進(jìn)行了為期一年的跟蹤調(diào)查，每兩周分析一次患者的糞便樣本，并分析了患者每季度的血樣和結(jié)腸鏡活檢。他們在患者樣本中也發(fā)現(xiàn)了IBD與微生物組變化相關(guān)的特殊現(xiàn)象。“疾病發(fā)作的確切方式因人而異。”他說。 

IBD是一種自身免疫性疾病，但樣本顯示它不僅僅是免疫系統(tǒng)被破壞。 克羅恩病和結(jié)腸炎（兩種類型的IBD）的已知生物標(biāo)志物是血液中的抗體，但這些僅在腸道微生物組中也發(fā)生變化時存在。 

“這表明，免疫系統(tǒng)不僅僅是在克羅恩病或潰瘍性結(jié)腸炎期間被破壞，在疾病活動期也是如此。當(dāng)腸道中出現(xiàn)微生物和生化變化時，你還可以看到免疫系統(tǒng)對全身產(chǎn)生反應(yīng)、產(chǎn)生抗體。”Huttenhower如是說。 

懷孕和早產(chǎn) 

 

doi:10.1038/s41591-019-0450-2, 2019 

該計劃的最終研究并沒有追蹤疾病，而是追蹤了菌群多樣性的變化，因為它們與懷孕有關(guān)——尤其與早產(chǎn)相關(guān)的微生物。 

在美國，非裔婦女比其他族裔的婦女更容易早產(chǎn)。為了更好地了解這一問題的人群差異，弗吉尼亞聯(lián)邦大學(xué)的微生物學(xué)家和免疫學(xué)家Greg Buck和他的團(tuán)隊分析了多組參與微生物組研究-懷孕計劃(MOMS-PI)的1527名婦女的樣本子集。這些孕婦大多是非裔，最終包括45名早產(chǎn)(懷孕少于37周)和90名足月生產(chǎn)孕婦。 

Buck說，“我們是不是能通過識別出微生物或多基因組特征，來預(yù)測早產(chǎn)風(fēng)險，或者了解細(xì)菌(導(dǎo)致早產(chǎn))的機(jī)制?” 

研究小組在這些女性懷孕期間的每次預(yù)約檢查中都收集了其陰道微生物組的樣本。和其他研究一樣，研究小組也同樣分析了這些女性身體其它部位的腸道微生物樣本，并且收集嬰兒出生時的臍帶血和胎盤組織，以及其他微生物樣本進(jìn)行分析。 

該小組最終確定了與早產(chǎn)相關(guān)的某些菌群。Buck說，最令人驚訝的是，懷孕早期的信號 似乎最強(qiáng)，而不是女性接近分娩時。以前的研究表明，在妊娠早期，陰道微生物組豐度非常高，但在整個妊娠期間降低，微生物菌群變得以乳酸桿菌屬為主。在目前的研究中，潛在早產(chǎn)的跡象隨著微生物多樣性而消失。 

然而，Buck和他的同事們還不敢直接斷言哪些媽媽會早產(chǎn)。畢竟目前尚不清楚iHMP的大規(guī)?？茖W(xué)研究與實際有多大的差距。 

馬薩諸塞大學(xué)營養(yǎng)微生物學(xué)家David Sela沒有參與這項研究，他稱贊這項工作“范圍很廣”、“做得很好”，并補(bǔ)充說，對早產(chǎn)相關(guān)微生物的鑒定，有朝一日可能有助于為早期干預(yù)提供信息。 

參考資料： 

[1] Three Studies Track People’s Microbiomes Through Health and Disease 

[2] Longitudinal multi-omics of host–microbe dynamics in prediabetes 

[3] Multi-omics of the gut microbial ecosystem in inflammatory bowel diseases 

[4] The vaginal microbiome and preterm birth 

原標(biāo)題： 

Nature封面：人類微生物組計劃二期成果發(fā)布